Encefalitis Antirreceptor NMDA Posterior a Resección Quirúrgica de Teratoma Ovárico: Revisión de la Literatura a Propósito de un Caso

Antirreceptor encephalitis after surgical resolution of ovaric teratoma: review of the literature about a case

Iván Darío Quintero Marzola^1,2, Ray Vicente De Luque Baute^1,3, Loraine De Jesús Quintana Pájaro^1,5, José Francisco Mendoza Sánchez^1,4, Yancarlos Ramos Villegas^1,5, Mónica Pájaro Puerta^1,4, Luis Rafael Moscote Salazar<sup>1,6

1 Centro de Investigaciones Biomédicas (CIB), Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.
2 Médico. Universidad Libre de Barranquilla. Hospital Universitario La Samaritana.
3 Neuropediatra. Hospital Das Clínicas Riberao Preto Sao Paulo. Clínica Médicos S. A.
4 Médico. Corporación Universitaria Rafael Núñez. Clínica Médicos S. A.
5 Médico. Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Bolívar.
6 Médico. Especialista en Neurocirugía. Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Bolívar.</sup>

Dr. Luis Rafael Moscote-Salazar
rafaelmoscote21@gmail.com
Recibido: en marzo 2020. Aceptado: en abril 2020
Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.

RESUMEN
Introducción: La encefalitis antirreceptor NMDA es una patología autoinmune generada por anticuerpos IgG contra una subunidad del receptor de glutamato. Puede desarrollarse de forma independiente o asociada a tumores como el teratoma ovárico. En estos casos, la inmunoterapia y la resección del tumor son pilares para la resolución del cuadro. Reportamos el primer caso pediátrico de encefalitis posterior a extirpación de teratoma ovárico.
Descripción del caso: Femenina de 13 años con antecedente de resección de teratoma ovárico derecho que consulta por agitación psicomotora, risa inmotivada, ideas incoherentes, cefalea persistente y movimientos involuntarios de mano izquierda. Se realizan neuroimágenes dentro de lo normal, urocultivo, cultivo en LCR, KOH y Herpes I y II negativos. Ingresa a UCI con requerimiento ventilatorio y crisis convulsivas refractarias. Manejada inicialmente con antipsicóticos, anticonvulsivantes, antibióticos y antiviral. Se recibe examen positivo para anticuerpos contra el receptor NMDA en el líquido cefalorraquídeo. Se indica plasmaféresis e inmunoglobulina humana.
Discusión: La encefalitis antirreceptor NMDA puede producir un cuadro clínico similar a patologías psiquiátricas como la esquizofrenia. En el contexto de un teratoma ovárico, se ha propuesto que la apoptosis tumoral induce la liberación de antígenos y posterior generación de los anticuerpos con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, los cuales pueden estar quiescentes aún después de la resección del tumor.
Conclusiones: Nuestro caso amplía los interrogantes sobre la fisiopatología de esta enfermedad en el paciente con historia previa de teratoma ovárico. No es claro si se desencadena por anticuerpos presentes antes de la resección o su aparición no se relaciona al teratoma ovárico.

Palabras claves: Encefalitis Antirreceptor N-Metil-D-Aspartato; Glutamato; Teratoma Ovárico; Anticuerpos; Receptores de N-Metil-D-Aspartato; Inmunoterapia

SUMMARY
Introduction: NMDA antireceptor encephalitis is an autoimmune pathology generated by IgG antibodies against a glutamate receptor subunit. It can develop independently or associated with tumors such as ovarian teratoma. In these cases, immunotherapy and tumor resection are pillars for the resolution of the picture. We report the first pediatric case of encephalitis subsequent to removal of ovarian teratoma.
Case description: A 13-year-old female with a history of resection of right ovarian teratoma who consults for psychomotor agitation, unmotivated laughter, incoherent ideas, persistent headache and involuntary movements of the left hand. Neuroimaging and infectious paraclinics are performed, all within normal range. He was admitted to the ICU with a ventilatory requirement and refractory seizures. Initially managed with antipsychotics, anticonvulsants, antibiotics, and antivirals. A positive test is received for antibodies to the NMDA receptor in the cerebrospinal fluid. Plasmapheresis and human immunoglobulin are indicated.
Discussion: NMDA antireceptor encephalitis can produce a clinical picture similar to psychiatric pathologies such as schizophrenia. In the context of an ovarian teratoma, it has been proposed that tumor apoptosis induces the release of antigens and subsequent generation of antibodies capable of crossing the blood-brain barrier, which may remain quiescent even after resection of the tumor.
Conclusions: Our case broadens the questions about the pathophysiology of this disease in the patient with a previous history of ovarian teratoma. It is not clear if it is triggered by antibodies present before resection or its appearance is not related to ovarian teratoma.

Key words: N-Methyl-D-Aspartate Antireceptor Encephalitis; Glutamate; Ovarian Teratoma; Antibodies; N-Methyl-D-Aspartate Receptors; Immunotherapy

INTRODUCCIÓN
La encefalitis es una inflamación del parénquima cerebral cuya incidencia varía dependiendo del grupo etario, teniendo en la edad pediátrica de 3 a 13 casos por cada 100,000 niños(¹) y en adultos una incidencia de aproximadamente 5 a 10 por cada 100,000 personas al año.(²) La etiología de esta enfermedad es principalmente de carácter viral, sin embargo, la patología autoinmune es una causa poco frecuente que cada vez más se asocia al desarrollo de encefalitis.(²) La encefalitis por el receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA) es una enfermedad autoinmune descrita recientemente por Dalmau et al en el año de 2007, cuya principal alteración es la producción de autoanticuerpos contra receptores de glutamato tipo NMDA dentro de la sinapsis neuronal.(^3,4) Esta patología puede desarrollarse de forma independiente o como síndrome paraneoplásico, más frecuentemente asociado al teratoma ovárico, por lo que es más común en mujeres en edad pediátrica y adultos jóvenes(⁵) tanto así que es considerada una de las principales causas de encefalitis autoinmune en pediatría.(⁶) Estudios demuestran que entre el 36% al 50% de los pacientes con esta enfermedad, presentan teratoma ovárico y se cree que el tejido neuronal presente en estos tipos de tumores, estimulan la producción de anticuerpos contra los receptores.(⁷)
Al inicio, alrededor del 90% de los pacientes presentan alteraciones psiquiátricas que pueden ser difíciles de diferenciar con un trastorno psiquiátrico primario, estas manifestaciones son: agitación, alucinaciones, labilidad emocional, ansiedad, miedo, paranoia entre otros hallazgos. Posterior a esto predominan los trastornos neurológicos tales como discinesia, convulsiones y alteración del estado de consciencia.(^4,5) El diagnóstico se basa principalmente en la detección de anticuerpos NMDAR en el LCR y el abordaje terapéutico implica la inmunoterapia y/o extirpación del tumor ovárico tempranamente, con una mayor tasa de respuesta al tratamiento.(^6,8) A continuación, presentamos el primer caso en pediatría de una femenina con diagnóstico de encefalitis por el receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA), con antecedente de resección de teratoma ovárico un mes previo al cuadro.

DESCRIPCIÓN DEL CASO
Paciente femenina de 13 años, procedente y residente de la ciudad de Valledupar (Colombia) sin historia de patología psiquiátrica o abuso de tóxicos, con antecedente de postoperatorio de teratoma ovárico y resección completa de este, procedimiento realizado en febrero del 2019, sin complicaciones.
Posteriormente en el mes de marzo inicia trastornos en la conducta, caracterizado por agitación psicomotora, risa inmotivada, ideas incoherentes, cefalea persistente y movimientos involuntarios de mano izquierda considerados como crisis convulsiva, exacerbándose estos síntomas 48 horas antes, motivo por el cual consulta al servicio de urgencia.
Ingresa con signos vitales TA 110/80 mmHg Fc 90xmin Fr 22xmin T 36ºc SaO2 99%, se considera por parte del especialista solicitar valoración por Neuropediatría quienes solicitan electroencefalograma y RNM de neuroeje (encéfalo, medula cervical, dorsal y lumbar) simples y contrastadas (Estudios reportados dentro de lo normal) (fig. 1). Se hace diagnostico por neuropediatra de pseudocrisis y se decide egresar a la paciente con seguimiento y manejo por psiquiatría con risperidona.
A las 48 horas siguientes de su egreso, la paciente presenta un franco deterioro neurológico caracterizado por agitación psicomotora severa, desorientación en tiempo, lugar y persona, crisis convulsivas y persistencia de la cefalea, por lo cual se decide ingresar al servicio de urgencia y traslado al servicio de UCI pediátrica. Ingresa con signos vitales: TA 122/66 mmHg TAM 84.7 mmHg Fc 118xmin Fr 21xmin T 37ºc  SaO2 99%.
Teniendo en cuenta el antecedente de la resección de teratoma de ovario es valorada en conjunto con equipo multidisciplinario (neuropediatra, neurocirugía, infectología y pediatría), los cuales deciden realizar tamizaje infeccioso y viral en líquido cefalorraquídeo (LCR); por presunción diagnóstica de encefalitis autoinmune se realizó toma de muestra de LCR en búsqueda de anticuerpos contra receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y se inició tratamiento con ceftriaxona, aciclovir, levetiracetam, clonazepam, risperidona y pulsoterapia con metilprednisolona por 5 días (tabla 1).
Urocultivo, cultivo en LCR, KOH y Herpes I y II negativos, por tal motivo se suspende ceftriaxona y aciclovir, manteniendo el resto de medicación.
Paciente sin mejoría clínica con persistencia de los síntomas, se decide iniciar inmunoglobulina humana G 0.2 gramos al día por 5 días. Sin embargo, continúa sin mejoría de la sintomatología, por lo cual se decide iniciar plasmaféresis en número de 5 sesiones, notando buena evolución después de la segunda sesión.
Se reciben resultados positivos para anticuerpos contra el receptor NMDA, confirmando diagnóstico de encefalitis autoinmune. Ante la mejoría de los síntomas se procede a un descenso gradual de los medicamentos psiquiátricos y anticonvulsivantes. Se realiza un segundo esquema con inmunoglobulina por 5 días, y recibe alta médica con una dosis cada 15 días en número de 6 dosis.
Actualmente, la paciente presenta una evolución clínica satisfactoria, no se encuentra en uso de medicación psiquiátrica ni anticonvulsivante, en seguimiento clínico, sin complicaciones.

Figura 1: A) Resonancia magnetica cerebral dentro de límites normales. B) Especimen de patología obtenido.

DISCUSIÓN
La encefalitis antirreceptor NMDA es una enfermedad autoinmune producida por autoanticuerpos contra el receptor del glutamato NMDA (N-metil D-aspartato).(^3,4) Constituye una patología de reciente descripción, y los reportes hasta ahora publicados corresponden a encefalitis en el contexto de pacientes con teratoma ovárico o lupus eritematosos sistémico(^1,2) (tabla 2 y 3). Aún no están claramente identificados los mecanismos fisiopatológicos de la encefalitis antiNMDAR. Sin embargo, las manifestaciones parecen estar relacionadas con la alteración en la neurotransmisión del glutamato.(³)
El glutamato constituye el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central (SNC).(⁴) Está involucrado en los procesos de aprendizaje, memoria, plasticidad neuronal y en vías relacionadas con el comportamiento.(^4,5) Por ende, la desregulación en la señalización glutamatérgica puede influir en la génesis de enfermedades neurodegenerativas, epilepsia, y en patologías psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión.(^5,6)
Los receptores NMDA son heterotetrameros pertenecientes a la familia de receptores ionotrópicos, es decir, funcionan como un canal que permite el paso de iones.(⁷) Está constituidos por 4 subunidades: 2 para la unión de la glicina, un coagonista requerido (GluN1 o GluN3) y 2 para la unión del glutamato (GluN2).(^8,9) La activación y apertura del receptor requiere tres condiciones: la unión simultánea de la glicina y el glutamato, cambios en las concentraciones de magnesio (bloqueador de la neurotransmisión en condiciones basales) y la despolarización de la membrana por los receptores AMPA.(⁹) Al cumplirse los eventos mencionados, tiene lugar el influjo y eflujo iónico por el canal. No obstante, la repercusión celular final dependerá de la naturaleza de las neuronas donde se ubica el receptor NMDA, si se localiza en una neurona inhibitoria, el glutamato estimulará esta función y si está presente en una excitatoria, potenciará este efecto.(⁶)
La activación del receptor, produce movimiento de iones con subsecuente despolarización de la membrana, conllevando a un ingreso de calcio intracelular e inicio de las cascadas de señalización.(^1,3) Los receptores NMDA están presentes en distintas áreas del SNC, como cerebelo y sistema límbico. En este último, participa en la vía mesolímbica y mesocortical, relacionadas con las emociones, cognición y funciones ejecutivas.(³)
Por la distribución en estos circuitos, la encefalitis antirreceptor NMDA puede producir un cuadro clínico similar a los síntomas de cuadros psiquiátricos como la esquizofrenia.(⁵) Lo anterior se basa, en la influencia del glutamato en la liberación de dopamina en distintas zonas como el área tegmental ventral del mesencéfalo y en proyecciones a los distintos núcleos del sistema límbico.(³) En condiciones normales las neuronas GABAérgicas inhiben la liberación de dopamina, y esta función es favorecida por la estimulación del glutamato a través de su unión a los receptores NMDA. Cuando hay alteración en estos últimos (como en la encefalitis antiNMDAR) hay mayor actividad de la dopamina en la vía mesolímbica, produciendo síntomas positivos como agitación, alucinaciones, etc. Mientras que, la no funcionalidad de la neurotransmisión glutamatérgica en el circuito mesocortical, desencadena menor disponibilidad de dopamina, y por ello compromiso de la esfera cognitiva y el afecto.(^1,3) Esto se explica porque en esta área, el glutamato estimula la liberación de dopamina (contrario al efecto en la vía mesolímbica) y al existir hipofunción, las concentraciones de este neurotransmisor disminuye.(¹)
Rol de la autoinmunidad en la encefalitis anti receptor NMDA
Aún no están completamente dilucidados los mecanismos que explican la alteración de estos receptores. Las investigaciones hasta ahora demuestran que anticuerpos IgG se unen a la subunidad que capta al glutamato, al parecer con selectividad al aminoácido ubicado en la posición 369 de la subunidad NR1.(⁸) Posteriormente, se inicia la disminución de la trasmisión del glutamato que parece provocada por la internalización de los receptores secundario a endocitosis, lo que produce menor cantidad de receptores expuestos en las terminaciones sinápticas para captación del glutamato.(^7,8,10) La internalización puede relacionarse con la ruptura en la interacción entre los receptores EphB2R y NMDA, el primero le confiere estabilidad a la membrana sináptica y con ello favorece la acción del receptor de glutamato.(⁷) Los hallazgos en los estudios demuestran una correlación entre los títulos de estos anticuerpos y la reducción en la exposición sináptica de los receptores NMDA, siendo reversible este proceso en modelos experimentales al remover los anticuerpos.(⁸)
La producción de estos anticuerpos puede generarse por mimetismo molecular entre antígenos del organismo que comparten algún grado de similitud estructural con proteínas externas reconocidas por el sistema inmune.(⁷) En el contexto de los teratomas ováricos, se ha propuesto que la apoptosis de las células tumorales induce la liberación de antígenos a la circulación, los cuales son reconocidos por células presentadoras de antígenos. El complejo APC-antígeno viaja hasta el ganglio linfático y se generan los anticuerpos que atraviesan la barrera hematoencefálica cuando hay disrupción de ella.(⁷) Los estudios histopatológicos demuestran que la encefalitis implica participación tanto humoral como celular. Esta última por la presencia de citoquinas proinflamatorias como la IL-6, IL-17, INF-γ y TNF-α.(⁸)
Es escasa la literatura sobre fisiopatología de encefalitis antirreceptor NMDA y resección previa de teratoma ovárico. Jandu et al., plantean algunos mecanismos que podrían explicar la aparición de la encefalitis en el caso que reportan, tales como: anticuerpos quiescentes que permanecen en la circulación posterior a la extirpación del tumor ovárico, la presencia de un tumor pequeño no detectado por imágenes o que la encefalitis no esté relacionada con el teratoma.(²)

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la encefalitis anti receptor NMDA son muy variables y la sintomatología inicial depende del grupo etario. Esto constituye un reto a la hora de un diagnóstico oportuno, pudiendo desorientar a los profesionales de la salud y retardar el comienzo de un tratamiento adecuado. Por ende, realizar el diagnóstico puede ser complejo para neurólogos, psiquiatras y médicos de urgencias, quienes con frecuencia pueden confundir las manifestaciones clínica con otras entidades.(⁸)
En el año 2013, Dalmau et al., evaluaron las principales diferencias clínicas entre los niños y adultos, encontrando que las convulsiones, movimientos anormales, insomnio e irritabilidad predominan en los primeros, mientras que en los adultos prevalecen las alteraciones psiquiátricas.(¹¹) Así mismo, hasta el 86% de los pacientes con encefalitis anti receptores NMDA presentan un periodo prodrómico, que generalmente tiene una duración aproximada de 1 a 20 días, caracterizado por sintomatología respiratoria, fiebre, malestar general, fatiga, vómitos, dolor de cabeza, diarrea, entre otros. Este periodo es mucho menos frecuente en la edad pediátrica.(^7,8) Posterior a este, inician las manifestaciones clínicas más alarmantes, las cuales motivan al primer contacto médico que en el 40% de los casos son diagnosticados erróneamente como un trastorno psiquiátrico primario.(⁷) A continuación, enumeramos las principales manifestaciones clínicas que presentas estos pacientes:
Síntomas psiquiátricos
Como hemos mencionado, esta alteración es con frecuencia la manifestación inicial en adultos y adolecentes por lo que el psiquiatra es quien tiene el primer contacto, dificultando en muchos casos el diagnóstico e ingreso hospitalario.(⁵) Alrededor del 80% de los pacientes desarrollan alteraciones psiquiátricas y conductuales, siendo las más frecuentes la ansiedad, irritabilidad, alucinaciones visuales y auditivas, paranoia, agresión, manía y psicosis. En niños pequeños se hace difícil diferenciar las manifestaciones conductuales, ya que generalmente se manifiestan con irritabilidad, berrinches o hiperactividad.(⁸)
Convulsiones
Más del 70% de los pacientes en edad pediátrica y adultos jóvenes con encefalitis anti receptores NMDA desarrollan convulsiones, siendo la manifestación clínica inicial y la razón por la que buscan atención médica.(^5,11) Las convulsiones se caracterizan por ser tónico – clónicas, y pueden variar según el género. En hombres son más comunes las parciales y en mujeres las generalizadas. En ocasiones esta patología puede provocar status epilépticos prolongados que se asocian a mal pronóstico y aumento en la tasa de mortalidad.(⁸)
Trastornos del movimiento
Los movimientos anormales en extremidades y tronco son alteraciones frecuentes e importantes para reconocer esta patología. Con frecuencia se observan en mayor medida en la edad pediátrica, sin embargo, en los adultos está presente en alrededor del 75% de los casos. Atetosis, distonía, miorritmia, corea, opistótono, balismo, blefaroespasmo, discinesias orales, faciales o linguales, son las principales alteraciones observadas. Lesiones secundarias en los labios, lengua y dientes, son comunes de ver en estos pacientes. Alteraciones atípicas como la ataxia cerebelosa o hemiparesia se observan más en la edad pediátrica.(^8,11)
Disfunciones autonómicas
Estas alteraciones son muy frecuentes en la encefalitis antirreceptores NMDA, pudiendo incluso ser un factor de diferenciación, ya que estas disfunciones no se observan en encefalitis virales. Según algunos autores, se presentan en la llamada fase hipercinética descrita principalmente en adultos, sin embargo, estas manifestaciones se observan hasta en el 86% de los casos en edad pediátrica. Las principales manifestaciones son arritmias cardíacas (taquicardia o bradicardia), hipertermia, hiperesalivación, hipotensión, hipertensión, incontinencia urinaria e hipoventilación la cual puede progresar hasta ser necesario un soporte ventilatorio. La hipertermia, hipertensión y taquiarritmias son más frecuentes en los niños.(^7,8)
Hipoventilación
Alrededor del 70% de los pacientes desarrollan una hipoventilación central que a menudo requiere de soporte ventilatorio invasivo. Siendo más frecuente en la edad adulta.(^8,11)
Otras manifestaciones
Alteraciones del habla como murmullo, mutismo y ecolalia los cuales se presentan hasta en el 70% de los pacientes, disminución del estado de consciencia y una importante pérdida de la memoria de corto plazo.(⁸) Además, se ha observado en pacientes con encefalitis anti receptores NMDA asociado a teratoma ovárico que la incidencia de fiebre, hipoventilación central, respiración asistida por ventilador, arritmias cardiacas, alteraciones del estado de conciencia, y admisión en la UCI son significativamente mayor en comparación a los pacientes con encefalitis sin teratoma ovárico, pudiendo significar que esta asociación representa un factor de riesgo adicional.(¹²)
Esta enfermedad se puede manifestar de manera muy variada, afectando con una minoría de síntomas o por el contrario presentarse con varios de estos, lo cual representa la mayoría de los casos con aproximadamente el 87%, causando así un peor pronóstico y un curso más prolongado de esta patología.(^5,8)

Diagnóstico
Ante la sospecha de encefalitis anti-NMDA, se hace necesaria una evaluación clínica exhaustiva que permita el diagnóstico diferencial con otras patologías. El diagnóstico presuntivo de encefalitis anti-NMDAR debe realizarse cuando se tienen 3 condiciones básicas: 1) Que en los últimos 3 meses haya presentado 4 síntomas de los descritos en el tópico de manifestaciones clínicas, incluida la anormalidad conductual (psiquiátrica) o la disfunción cognitiva, disfunción del habla (discurso presionado, reducción de la producción verbal y mutismo), convulsiones, disfunción motora, disminución del nivel de conciencia, inestabilidad autónoma o hipoventilación central; también se pueden diagnosticar casos con tres de los grupos de síntomas anteriores junto con un teratoma sistémico. 2) Tener al menos uno de los siguientes hallazgos: anormalidad del EEG (actividad focal o difusa lenta o desorganizada, cepillo delta extremo o actividad epiléptica) y anormalidad del LCR (pleocitosis o bandas oligoclonales). 3) Excluir otros trastornos.(⁸)
El diagnóstico de encefalitis asociada con teratomas es difícil.(¹³) El estándar de oro para el diagnóstico de encefalitis antirreceptor NMDA es la evidencia ya sea en LCR o suero de los anticuerpos IgG contra la subunidad NR1 del receptor.(^7,14–16) La circulación de estos anticuerpos induce la internalización de los mismos de forma reversible.(^16–18) Todo lo anterior, incitan excitotoxicidad glutaminérgica e inactivación GABAérgica que se traduce en una fase de inestabilidad inhibidor-excitatorio, responsable de la presentación clínica.(¹⁶) Por esto, ante la presencia de alteraciones conductuales o posturales, discinesia, convulsiones o cualquier otro signo de alteración autonómica, que curse con una progresión rápida en un niño o adolescente, debemos sospechar e investigar encefalitis anti-NMDAR.(¹⁶)
Se ha tratado de identificar otros biomarcadores de diagnóstico, sin embargo, a pesar que estas pruebas han mostrado alguna utilidad potencial, en la práctica clínica dicha importancia no está completamente clara. Todo lo anterior debido a los pocos ensayos clínicos que justifiquen el costo-beneficio de su utilización.(^7,14)
El ultrasonido transvaginal o transrectal es la prueba de primera línea para diagnosticar teratomas ováricos por su seguridad y bajo costo.(^13,19) El estudio de LCR, EEG y RNM pueden mostrar hallazgos poco específicos,(^13,16) ya que, a pesar de presentar síntomas neurológicos floridos, estos tumores pueden ser extremadamente pequeños y difíciles de observar en las imágenes.(¹³)
En la RNM se muestran hiperintensidades en la secuencia T2 y FLAIR localizadas en el hipocampo, corteza cerebelosa o cerebral, frontobasal, regiones insulares, ganglios basales, tronco encefálico, médula espinal.(^16,19) En raras ocasiones, las lesiones por RNM pueden simular trastornos desmielinizantes multifocales o extensos.(^7,8,19,20) Se debe tener en cuenta que posterior a periodos de hipoxia secundario a convulsiones, falla ventilatoria o parada cardiaca, se pueden observar zonas hipermetabólicas a pesar de tener una RNM previa normal.(⁸)
En el EEG, se puede observar actividad delta rítmica generalizada y actividad beta de alta frecuencia superpuesta (14–40 Hz), o también llamada cepillos delta extremos.(^7,19,21,22) Además, se ha descrito una desaceleración inespecífica o una actividad rítmica continua lenta durante las fases catatónicas.(^7,23) Otra herramienta que permite realizar el diagnóstico diferencial con las convulsiones y los movimientos anormales es la video-ECG.(¹⁶) A pesar de todo, muchos pacientes cursan con ECG dentro de límites normales al inicio del cuadro clínico.(¹⁹)
Las anomalías en el LCR se ven comúnmente, como pleocitosis linfocítica moderada, proteínas normales o levemente elevadas y bandas oligoclonales positivas (en 60%).(^7,16,18,19) El valor de glucosa suele estar dentro del rango normal.(⁸)
Si los resultados de estos estudios son negativos, entonces puede ser apropiado proceder a una TAC o una exploración de fluorodeoxiglucosa (PET/TC) del tórax, el abdomen y la pelvis, con el fin de identificar la mayoría de los tumores en el cuerpo. Ante resultados normales de los estudios imagenológicos se puede considerar la laparoscopía exploratoria / laparotomía como método diagnóstico.(^7,19)
Diagnóstico diferencial
Las manifestaciones clínicas de la encefalitis anti-NMDAR comparte algunos síntomas con la meningoencefalitis viral y psicosis, por lo que teniendo en cuenta la frecuencia de aparición se encasillan en alguno de estos trastornos.(^19,24) Ante cualquier síndrome neurológico vinculado con un proceso paraneoplásico, se deben descartar diagnósticos diferenciales como meningitis, metástasis y causas tóxicas o metabólicas.(²⁵)

Tratamiento
El diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo promueven mejores resultados a largo plazo.(^19,23) El manejo terapéutico de los pacientes con encefalitis antiNMDAR conlleva una acentuación de la inmunoterapia, pasando por esteroides, inmunoglobulinas intravenosas o intercambio de plasma, hasta terapias con rituximab o ciclofosfamida, de ser necesario.(^{12–14,26,27}) Por otro lado, los pacientes con refractariedad al tratamiento parecen tener buena respuesta al bortezomib o tocilizumab.(^14,28,29) Sin embargo, los pacientes de los estudios donde se avalan dichos fármacos, no dejan claro si el efecto positivo se obtuvo secundario a la administración del mismo, como respuesta tardía a terapias previas o incluso a resolución espontanea del cuadro.(¹⁴) Se recomienda el uso de metilprednisolona en pulsos (1 g durante 5 días) y se reduce progresivamente a prednisolona a 60-80 mg / día.(^12,13) El tratamiento se prolonga hasta obtener una recuperación clínica sustancial, asociada de una disminución en los títulos de anticuerpos en el LCR y suero.(¹⁶)
El manejo sintomático se realiza con el uso de agentes antiepilépticos, antipsicóticos, risperidona, pacitane o tetrabenazine y benzodiacepinas.(^8,23,30) Teniendo en cuenta la posibilidad de aparición de estados epilépticos, estado distónico, inestabilidad autónoma y descompensación cardíaca, se hace necesario el ingreso a unidades de cuidados intensivos.(^14,16) En estas, es importante diferenciar convulsiones verdaderas de discinesias, y la fiebre secundaria a infecciones nosocomiales de la hipertermia, para poder aplicar el tratamiento adecuado.(³¹)
El tratamiento para la encefalitis anti-NMDAR con un teratoma ovárico es la escisión tumoral con o sin inmunoterapia,(^13,15,32) puesto que para tumores pequeños, la resección quirúrgica acelera la mejoría clínica y disminuye las posibilidades de una recaída.(^7,13) Por otro lado, teniendo en cuenta que los teratomas generalmente aumentan de tamaño, conllevando un riesgo de torsión o incluso de malignizarse, la extirpación del tumor debe considerarse no solo para la prevención de recaídas.(³²) El uso de terapia combinada (resección tumoral e inmunoterapia) ha mostrado mejores resultados terapéuticos, además se ha vinculado con una recuperación más rápida al compararse con la inmunoterapia como monoterapia.(^13,18,27,33)

CONCLUSIONES
La encefalitis antirreceptor NMDA constituye un desafío diagnóstico debido a las manifestaciones clínicas de los pacientes. Siendo una patología que puede confundirse con un trastorno psiquiátrico y por ende retrasar el inicio de la terapia. Es fundamental determinar si el paciente posee factores de riesgo y realizar una minuciosa anamnesis. Asimismo, es importante la búsqueda de neoplasias ováricas y otras condiciones autoinmunes que puedan relacionarse con la aparición de la encefalitis.